Afleveringen
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跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。
开篇的音乐是不是有点不一样，没错，这就是我们第二季即将采用的新片头。
2023年，4月14日，我们的节目上线了。
在历史上，1982年4月14日是幽门螺杆菌被发现的日子。医学界对幽门螺杆菌的承认经历了漫长的时间。
我们的节目也需要时间的检验，一晃3个月过去了。“肿瘤界100s”迎来了第一季收官。
作为栏目主理人，我想借此机会回顾节目制作过程中的点滴收获。
过去的一季中，我们围绕着专业科普的定位，探讨肿瘤学领域的前沿知识，搜集了各种资料展现话题的来龙去脉，让听众不但知道是什么，还知道是怎么来的。
过去的一季中，我自己的知识库也是收获满满，知道了名字怪怪的Claudin18.2、ALK基因的故事、为什么CDK4和6中间没有5等等；也重新认识了过去司空见惯的肿瘤学基本概念，弄懂了微卫星不稳定；一些前沿资讯更是不在话下，从若干年前的ASCO小白，到今年做出ASCO2023特别篇的研究物语系列，嘚瑟之情溢于言表。
我们的节目一开始叫做100秒，但后来越来越控制不住时间，从100秒变成了100秒+，甚至1000秒！每次录音过程中，那些英文专业术语就像拦路虎，经常奉献卡顿的节奏；专有名词我也是念了很多遍才能显得“专业”。即便如此，我们还是收到了热心读者的反馈，有的纠正读音错误，像ABL基因应该读成“able”就是听众朋友的教诲，在此一并表示感谢。
除了听众朋友的反馈，友商的“剽窃”也算是对我们的一种变相认可，让我们不禁感慨：原来我们这档这么受欢迎啊！
对了，我们的节目除了肿瘤界公众号，还__上线了专业播客平台小宇宙，以及苹果iOS的原生Podcast APP，您可以下载相应APP后搜索“肿瘤界100s”关注。
我们会继续前行，期待在第二季再次相聚！第二季内容会包括表观遗传、弥漫大B细胞淋巴瘤、Treg细胞、BTK、内分泌治疗等，也期待您把感兴趣的话题留言给我们。
最后我们也要感谢向阳教授、巴一、吴小华、陆劲松教授对节目的大力支持。
让我们共同期待，下一个100s！
本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们第二季见。
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上个月底，有则贝达药业第三代EGFR-TKI新药——贝福替尼——审批不顺的传闻，导致股价当天跌去16.8%[1]，当然后来被证明这个不过审的传闻是乌龙；不过也有人认为国内的第三代EGFR-TKI市场竞争已经白热化了，再多一个贝福替尼也算不上雪中送炭。
我们先放下贝福替尼的小道消息，来聊聊EGFR-TKI的发展。
总体上EGFR的发展好像细菌与抗生素，魔高一尺道高一丈；从2009年易瑞沙被FDA批准，到目前第三代成为主流一线，耐药一直是悬在EGFR TKI头上的一把达摩克利斯之剑，如今第四代TKI也在路上，猫鼠大战似乎看不到尽头。
那么这几代药物都有哪些异同？我们来简单的回顾一下。
一代、二代EGFR TKI用于EGFR的"经典突变"。
所谓经典突变就是EGFR外显子19缺失、或外显子21的L858R点突变。后者类似我们既往节目提到过的BRAF V600E突变，就是EGFR的外显子21区上的858号基因位点上，本该是编码亮氨酸（L）的变成了精氨酸（R），导致了EGFR的异常激活。
一代药物最著名的就是易瑞沙，也就是吉非替尼，第二代区别于第一代的一个明显特征是改变了结构，可以与EGFR不可逆的结合，所以疗效更强一些，代表药物是阿法替尼。
两代药物用于有EGFR突变的晚期NSCLC的疗效虽然优于化疗，但不可避免地出现耐药，而这种耐药的原因中，以继发性EGFR T790M突变最为常见，有数据表明，一代/二代EGFR-TKI治疗后耐药的NSCLC患者中T790M的突变率为50%-60%[2]。
这就是第三代EGFR TKI要解决的问题。
T790M突变[3]，顾名思义，就是EGFR的基因790位本该编码苏氨酸（T）的突变为编码蛋氨酸（M）。
这个突变不同与其他原癌基因或抑癌基因突变，是个因为治疗突变而引发的突变。
此外，T790M还有个比较文艺的定位，叫做EGFR的"gatekeeper"，即守门人突变，或者看门突变。
为什么叫做守门人突变呢，因为这个突变超级关键。一方面，T790M突变改变了EGFR膜内酪氨酸激酶的构象，使得第一代TKI不能与其结合，此外还增强了EGFR与ATP的结合力，因为EGRF本身就是个酪氨酸激酶，激酶就是干磷酸化这个事的，ATP恰好就是提供磷酸基团的，所以俩人一拍即合，屋漏偏逢连夜雨，给非小细胞肺癌的癌细胞来了个双保险[4]，感兴趣的朋友可以打开文稿看看示意图。所以对付T790M突变势在必行。
一代EGFR-TKI耐药的机制示意图实际上，二代EGFR-TKI可以对一代TKI有一定的疗效，但由于存在剂量毒性（dose-limiting toxicity），所以无法增加药物剂量至有效抑制EGFR T790M突变。第三代TKI则可以和有T790M突变的EGFR结合，但对野生型EGFR抑制作用反而有些弱化[5]。
虽然第三代EGFR-TKI解决了T790M的问题，但又冒出来一个C797X的点突变，看来啊耐药问题仍然无法避免。不过，可喜的是，针对EGFR C797X继发突变的第四代TKI已经在研发过程中了，部分药物在临床前试验中展现出良好的抗肿瘤活性，并已进入临床阶段。
这场猫鼠大战什么时候到头呢，希望您在留言区写下您的观点。
本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。
参考资料：
[1]贝达药业第三代EGFR-TKI新药——贝福替尼——审批不顺的传闻，导致股价当天跌去16.8%: https://finance.sina.com.cn/stock/med/2023-05-30/doc-imyvpumz4581186.shtml
[2]有数据表明，一代/二代EGFR-TKI治疗后耐药的NSCLC患者中T790M的突变率为50%-60%: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5973391/
[3]T790M突变: https://en.wikipedia.org/wiki/T790M
[4]非小细胞肺癌的癌细胞来了个双保险: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1556086415309229
[5]但对野生型EGFR抑制作用反而有些弱化: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9549424/
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我们上期起到了提出“土壤理论”的Paget医生，那么他是不是也是Paget病的发现者呢？
一查，并不是，但两人还真有关系。
发现Paget病的是老Paget，大名James Paget，是咱们前面提到的Stephen Paget的老爹[1]，他被誉为英国最伟大的外科医生和病理学之父[2]。
1843年，初出茅庐的Paget医生，遇到了15位年龄在40岁以上的女性，她们的乳头和乳晕部位出现了“皮疹”。[3]在这些女性中，大多数人的红斑皮疹“呈鲜红色“，像非常急性的弥漫性湿疹，皮损呈颗粒状。
老Paget还注意到这些女性的乳头和乳晕上有黄色和粘稠的渗出物，对局部和全身治疗都有抵抗力。此外，他发现每个病例在1到2年内都会出现乳腺肿瘤。
1874年，老Paget 在《圣巴托洛缪医院报告》（St Bartholomew's Hospital Reports）上发表了关于乳腺癌前病变、乳晕疾病的研究成果，他的发现被命名为佩吉特乳腺病（Paget disease of the breast）。
目前已经明确，Paget氏乳腺病是一种罕见的乳腺癌，占乳腺原发肿瘤的 1%~3%，绝经后女性多见，发病高峰在绝经后第 6~7 年，多为单侧发病。国外有文献证实 67%~100% 的乳腺 Paget's 患者伴有浸润性癌或导管内癌。该病易与其他皮肤疾病相混淆，常常被误诊误治，严重影响预后。
那么为什么披着炎性皮肤病外衣的Paget病会跟乳腺癌联系上的呢？其实啊，关于 Paget's 病的发病机制，一直有很大的争议，目前主要有两种主流理论: 乳腺癌细胞的嗜表皮理论和转化理论[4]。
这里嗜表皮的嗜是嗜好的嗜。嗜表皮理论认为Paget's 细胞来源于乳腺内部的乳腺癌细胞，肿瘤细胞沿乳腺导管"钻到"了乳头处。这一理论解释了有乳腺肿块的症状，也就是先有了乳腺癌，再有Paget病，先有了鸡后有蛋，后者只是前者的乳晕副反应。具体来说，炎症的原因是肿瘤细胞使正常紧密连接的角蛋白细胞分散，从而使得细胞间液渗出至皮肤表面，形成了乳头区分泌物，继而出现乳头、乳晕区脱屑、瘙痒、红肿、溢液等经久不愈的炎性皮损表现。
第二种转化理论相比嗜表皮理论，就是先有蛋再有鸡的看法。
后者认为 Paget病细胞是一种已经转变为恶性的角质形成细胞，或变性的黑色素细胞，是一种独立的原位癌，与乳腺深部肿物无关。这种观点解释了 Paget病不并发乳腺癌以及那些被误诊为恶性黑色素瘤的病例。
这两种说法谁也说服不了谁。虽然治疗上也是遵循相应的原位癌、浸润型乳腺癌的方式，目前NCCN还是把Paget氏乳腺病单拎出来作为一种特殊类型的乳腺癌。
本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。
参考资料：
[1]James Paget，是咱们前面提到的Stephen Paget的老爹: https://en.wikipedia.org/wiki/James_Paget
[2]他被誉为英国最伟大的外科医生和病理学之父: https://jamanetwork.com/journals/jamadermatology/article-abstract/2673816
[3]1843年，初出茅庐的Paget医生，遇到了15位年龄在40岁以上的女性，她们的乳头和乳晕部位出现了“皮疹”。: https://jamanetwork.com/journals/jamadermatology/article-abstract/2673816
[4]乳腺癌细胞的嗜表皮理论和转化理论: https://kns.cnki.net/kcms2/article/abstract?v=3uoqIhG8C44YLTlOAiTRKibYlV5Vjs7iAEhECQAQ9aTiC5BjCgn0RnDy0vR2WRRIX4mCjs3tKYy2HqieNDjJ-my00xN-FSFC&uniplatform=NZKPT
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本周我看了一本《人体简史》的科普书，作者是大名鼎鼎的比尔·布莱森（Bill Bryson）。
他在书中说了个乳腺癌根治术的故事。
19世纪时，乳腺癌的外科治疗一开始也只是切除病灶区域，但转移和复发不断，后来有人提出乳腺癌不老实，呈辐射状向外扩散，"就像酒洒在桌布上一样"，需要尽可能多地切除周边组织，然后就有了根治术。与其说根治性乳房切除术是切除性手术，不如说它是挖掘术：除了切除整个乳房和周围的胸肌、淋巴结以外，有时连肋骨也摘掉了，总之，就是不致命的乳腺周边器官组织统统要拿掉。虽然根治术摧残不小，但效果很好。据说大约1/3的病人在根治术后活了至少三年，这一比例让医生们大感惊讶。甚至有些患者生活质量还得到了提升，“再也没有了从前让病人闭门不出的恶臭和渗漏。”但是，英国一位名叫斯蒂芬·佩吉特(Stephen Paget, 1855—1926)的外科医生并不同意根治术的做法。
他研究了735例乳腺癌病例，发现癌症根本不像酒洒在桌上那样扩散，而是突然从遥远的位置冒出来。很多时候，乳腺癌会转移到肝脏，而且是转移到肝脏内的特定部位。后来这位医生逐渐丰富了自己的肿瘤转移理论，提出了鼎鼎大名的“土壤理论”。[1]
尽管佩吉特的发现是正确的、无可争议的，但在大约100年的时间里，没人注意到佩吉特的理论，在此期间，数万名妇女都在忍受着损伤极大的根治术。读到这里，我突然想起乳腺癌中的Paget病，这斯蒂芬·佩吉特，是不是就是Paget病的发现者啊。
这个答案我们留在下期。
本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。
参考资料：
[1]后来这位医生逐渐丰富了自己的肿瘤转移理论，提出了鼎鼎大名的“土壤理论”。: https://en.wikipedia.org/wiki/Stephen_Paget
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反流性食管炎，或者称作胃食管反流病，英文缩写是GERD，长期GERD会形成巴瑞特食管，后者是一种公认的食管癌癌前病变。
最近，我偶然看到极客论坛中讨论了一篇GERD的病例报道，作者本人就是病例中患者，他自创了一套训练动作，2个多月后竟然奇迹般的好转，坚持一年后GERD再也没有复发。
我认为很有意思，在这里分享给大家，特别是有GERD的患者朋友。
这位作者饱受胃食管返流灼烧的痛苦，甚至食管里长了一个小肿块，常年服用雷尼替丁治疗，并使用床垫抬高头部的姿势调整法，但始终没有缓解病情。
他开始研究疾病知识，通过查资料发现，胃食管反流由于下食管括约肌（LES）的松弛或虚弱所引起的。由于食管的吞咽动作在前半程是主动的，而后半程则是食管平滑肌不自主的收缩向下推送食物进入胃腔。
他就琢磨如果把这块括约肌和胃食管下部的肌肉的收缩力通过类似健身的方式得到强化，没准就能改善反流的症状。
也就是说，如果压低头部，且低于胃的平面，使食管呈现一个斜坡状，那么就能使吞咽的食物，在食管平滑肌的作用下克服重力，缓慢进入胃部，这样食管下半段的肌肉连同括约肌也就会使出比直立状态时更多的力气，所以也就得到了锻炼。
说干就干，咱们这位主人公首先跪在一个不到20厘米的小高台上，然后吃东西，准备咽下，然后把前臂和手背贴在地面上，头贴在手掌上，然后完成下咽的动作，稍加练习和适应后，作者就把小高台去掉了，然后持续了68天。
除了烧心症状得到缓解外，这位患者还可以弯腰在花园里除草而不会感觉胃酸流入喉咙，这在前一年是不可想象的，他还做了食管24小时pH和压力测试，结果完全正常。
简单动作的图示这个方法简单易行，饱受GERD之苦的朋友不妨一试。
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source：
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9106553/
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最近，ESMO发布了《乳腺癌HER2低表达专家共识2023[1]》（ESMO expert consensus statements (ECS) on the definition, diagnosis, and management of HER2-low breast cancer）。从HER2低表达的定义、诊断和治疗给出了具体的意见。
这份共识指出，低HER2并不应作为一种独立的分子分型（a distinct molecular entity），与HER2无表达没有生物学上的区别。
恰好今年4月在JAMA Oncology[2]发表了一项百万非HER2阳性乳癌队列研究结果，也提示HER2低表达乳腺癌不应作为一个独立的临床亚型。
这项研究入选了美国国家癌症数据库（NCDB）中的113.6万注册数据，受试者均为非HER2阳性的侵袭性乳腺癌，即排除了所有HER2阳性和未做HER2免疫组化的患者。结果发现，在非HER2乳腺癌患者中，~2/3为HER2低表达（65.5%），1/3为HER2阴性（34.5%）。这里HER2低表达的定义为HER2免疫组化评分为1+和2+且原位杂交检测阴性。HER2低表达的乳腺癌患者的预后只是略微优于HER2阴性患者。在III期和IV期三阴性乳腺癌中，HER2低表达患者总体生存率虽然显著高于HER2阴性，但III期和IV患者5年生存率仅分别改善了2%和0.4%。由此，文章结论并不支持将HER2低表达乳腺癌作为一个独立的临床亚型。NCDB HER2低表达调查队列研究结果回到开篇我们提到的ESMO共识，其中还提到一些观点和大家分享一下。
共识指出：
目前HER2低表达的抗HER2治疗获益证据只是来自于第二代ADC，并且靶向HER2 ADC的治疗获益实际上是来自细胞毒性药物，与抗HER2本身的作用关系不大；
共识给出了DS8201（德曲妥珠单抗，T-DXd）的临床应用最佳场景，即已接受过CDK4/6抑制剂治疗并至少进行过一次化疗、且内分泌治疗耐药的HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH阴性）转移性乳腺癌患者，对于这类患者DS8201是优选用药；
三阴性乳腺癌也是可以使用ADC治疗的，只是优先推荐戈沙妥珠单抗（SG），DS8201（德曲妥珠单抗，T-DXd）被作为后线方案。
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参考资料：
[1]乳腺癌HER2低表达专家共识2023: http://1i8.cn/0eDmw
[2]JAMA Oncology: https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/currentissue
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书接上回，我们来解答昨天留下来的问题。
为什么说BRAF是最重要的原癌基因之一呢？因为，BRAF控制着一条非常重要的细胞增殖调控通路；该通路将细胞外的各种生长因子、细胞因子及激素的改变信息传递到细胞核。
这条通路的大名你可能在很多地方见过，没错就是MAPK/ERK，全称叫做丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶（mitogen-activated protein kinase / extracelluar signal regulated kinase）[1]。
当生长因子接触到细胞表面的相应受体后，RAS(rat sarcoma viral oncogene homolog)蛋白就被激活了，这个RAS蛋白我们以后的节目会详细涉及。RAS一激活，就把细胞里的BRAF“钓”了过来，将它定位于细胞内膜上，形成了复合体，再把信号逐级下传到前面提到的MAPK/ERK蛋白，最后影响DNA的转录。
看着挺复杂，说实话，细胞里的反应没有什么新鲜事，除了磷酸化就是去磷酸化，信号传导的也就是个磷酸基团而已，所以干磷酸化这个活的激酶很重要，也正是这个原因，这个激酶抑制剂、那个激酶抑制剂的才那么火。
BRAF与MAPK通路回到开篇的问题，什么是BRAF V600E突变？BRAF最常见的突变是在第15外显子中，单个碱基发生错义突变，导致[翻译蛋白600位密码子的缬氨酸（valine）被谷氨酸 (glutamic acid)取代](DOI: 10.11844/cjcb.2017.05.0132 "翻译蛋白600位密码子的缬氨酸（valine）被谷氨酸 (glutamic acid)取代")，改变了蛋白序列，导致激酶活性倍增，不知疲惫的往下传递增殖信号，诱导细胞癌变。因为缬氨酸的英文是V开头，而谷氨酸的英文是以G开头，所以BRAF第600位密码子的突变就记作V600E。
咦？等等；好像哪里不对啊，为什么不是V600G，而是V600E呢？因为G这个缩写已经被另一种氨基酸，即甘氨酸（Glycine，简写为G）占用了，为了避免混淆，谷氨酸的缩写就用它的英文别称"glutamate"的最后一个字母E表示，所以V600E的表述是没有问题的。
这下你清楚什么是BRAF V600E突变了吧，当然这一突变在非小细胞肺癌、甲状腺癌、结肠癌都有出现，这也算为什么是“最重要的原癌基因之一”的一个原因吧。
本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。
参考资料：
[1]MAPK/ERK，全称叫做丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶（mitogen-activated protein kinase / extracelluar signal regulated kinase）: https://kns.cnki.net/kcms2/article/abstract?v=3uoqIhG8C44YLTlOAiTRKibYlV5Vjs7iAEhECQAQ9aTiC5BjCgn0Rgd9lB3Cd52ZFqsQ4sN6LfWHM2WU8gJG3E9v_Vu_TNA6&uniplatform=NZKPT
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最近，我在社交网站上看了一道题，也来考考大家：
下颌成釉细胞瘤、毛细胞白血病、黑色素瘤、甲状腺乳头状癌的共同点是什么？对了，是BRAF突变。
比如黑色素瘤，BRAF突变发生率为40%~60%，其中V600E突变是主要的BRAF突变类型。本期我们就来看看BRAF V600E突变是怎么回事。
要明白什么是BRAF V600E突变，就要先了解什么是RAF。
RAF，是rapidly accelerated fibrosarcoma三个单词的首字母[1]，意思是“快速进展的纤维肉瘤”。
这个RAF在BRAF这里不是指上面这种疾病，而是一种激酶，当然两者是有关联的。
因为RAF激酶是在小鼠“快速进展的纤维肉瘤”中发现的。这一肿瘤与一种病毒感染有关，这种病毒编码了一种蛋白质，跟哺乳动物体内的调控细胞增殖的蛋白同源，作用也完全一样，使得正常的细胞信号通路被激活，从而诱导了小鼠纤维肉瘤的形成，此后，人们就把这种疾病相关的激酶就叫做RAF激酶。
现在已经发现，RAF激酶是一种在哺乳动物中广泛存在的、保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶, 咦？又是丝氨酸和苏氨酸，你是不是听得有点耳熟，没错，我们既往节目提到的AKT抑制剂也是。
在这里插一句，为什么丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸总容易跟激酶扯在一起呢？
因为这些氨基酸的侧链具有羟基（-OH）基团，使得它们成为激酶的理想底物，很容易把激酶转嫁过来的磷酸基团按在这个羟基上，从而实现自身结构的变化，激活所在蛋白的生物学功能。
书归正传，RAF激酶有三种亚型: ARAF、 BRAF和CRAF。其中 BRAF在RAF家族中具有最强的激酶活性，也是人类最重要的原癌基因之一。
为什么说BRAF是最重要的原癌基因之一呢？时间所限，我们留待明天解答。
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参考资料：
[1]是rapidly accelerated fibrosarcoma三个单词的首字母: https://en.wikipedia.org/wiki/RAF_kinase
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我们继续来讲海拉细胞的故事。昨天我们说到海拉细胞不像普通细胞长得慢又分裂有限，可以无限疯长。
为什么海拉细胞能疯长呢？现在已经明确，是因为海拉细胞中感染了HPV病毒，病毒的DNA融合进了海拉细胞的DNA，关闭了p53抑癌基因（关于p53的故事可以翻看既往栏目）；此外海拉细胞里还存在一种端粒酶，这种酶可以把端粒重新加在染色体的末端，相当于不断地把染色体末端的死亡倒计时往前拨，细胞永远触发不了凋亡，所以就变成了长生不老的细胞。
为什么又说海拉细胞是细胞系呢？我之前以为海拉细胞就是一种细胞，其实当初切下的癌变组织中可不止一个细胞，而是很多，细胞和细胞间的表现有时候也会非常不同，有的长得快，有的能转染病毒，有的对某些抗生素具有耐受性。后来克隆技术问世，使得现在市面上有上百种甚至上千种海拉细胞的克隆。
此外，关于海拉细胞还有些有意思的事情：
比如人类有多少条染色体也是从海拉细胞中明确的。 过去，科学家一直以为人的细胞里有48条染色体，每条染色体是一条DNA长链，集合起来就携带了人的全部遗传信息。但染色体全都抱成一团，根本没法数清楚。1953年，得克萨斯一位遗传学家做实验的过程中出了个小失误，不小心把错误的液体加进了海拉细胞和其他一些细胞里。谁知歪打正着，细胞里的染色体全都膨胀铺散开了，这是科学家第一次亲眼看到清晰可辨的人染色体，结果是23对，46条，而不是48条。
再比如海拉细胞是早于人类进入太空的，苏联于1960年发射了人类第二颗人造地球卫星，海瑞塔的细胞便是坐着它首次进入太空。结果是海拉细胞不但没有受到宇宙辐射的影响，反而长得更加肆无忌惮。
还有，目前常用的紫衫、长春新碱也都是经过海拉细胞的验证有抗肿瘤作用。
最后，“海拉”（Hela）还是一种螃蟹的物种命名，早于咱们得海拉细胞，但名气远远不如海拉细胞。
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周末我读了本关于海拉细胞的畅销书，书名叫《永生的海拉》，曾经入选美国亚马逊“一生要读的100本书”。
大家对海拉细胞应该都不陌生，它是最常用的实验细胞，来自一位宫颈癌患者的肿瘤细胞。但看书的过程中，有很多“天啊”、“原来是这样的”的瞬间，补充了我对海拉细胞认知的一些空白，在这里分享给大家。
先来问问大家，如果把人们培养过的所有海拉细胞聚集在一起会有多重？答案是大约5000万吨。
是的你没听错。一个几乎没有重量的细胞，在短短几十年中，有了专业化的培育工厂，稳定的向全世界的生物实验室提供海拉细胞瓶，产量达到了中国年产钢铁总量的近一半，这是多么惊人的数字。此外，如果把世上所有的海拉细胞依次排开，总长度将超过10万公里，这个长度几乎可绕地球三周。而患者本人的身高只有一米五多一点。
HeLa（海拉）并不是这位宫颈癌患者的全名，而是她名和姓中前两个字母连接而成，这是当时培养海拉细胞那位研究员的命名习惯。 海拉的全名叫做海瑞塔·拉克斯，是一位黑人女性，一位五个孩子的母亲，她发现阴道出血和肿块就医。肿块发展的非常快，主治医师形容为葡萄果冻样，泛着紫色的光。海瑞塔很快去世了，尸检发现，棒球一样大的肿瘤几乎完全取代了海瑞塔的肾脏、膀胱、卵巢和子宫，其他器官也像塞满了珍珠一样，密密麻麻地长满了白色的小肿瘤。
主治医师切下了部分肿瘤标本交给实验室进行细胞培养，成就了世上第一个最好培养、长生不死的人类细胞系。
为什么说好养呢？在看这本海拉细胞的故事前，我对细胞培养的基础知识只是一知半解，看过才知道大多数体外培养细胞只能在玻璃表面长成薄薄的一层，而且还会抱团儿，以这种生长方式，它们很快就没有生长空间了。而海拉细胞却是一种相当不挑剔的细胞，甚至无须附着生长，只要把它们扔在液体培养基里，细胞就能悬浮生长。海拉细胞可以无限复制自己，直到培养基里的养料消耗光为止。
时长所限，本期节目就到这里了，海拉细胞的故事明天继续。我是李静，感谢您的收听，我们下期见。
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ALK基因重排是肺癌驱动基因的一种，特别是在不吸烟的腺癌患者中更为常见，由于有特效药物，也被称为肺癌的黄金靶点。
ALK的全称叫做间变性淋巴瘤激酶，编码ALK蛋白，位于2号染色体，他的CD编号是246[1]，从编号上就可以看出来ALK的发现比较晚。
为什么编码淋巴瘤激酶的基因会影响到肺癌。
因为啊，ALK最初于1994年在间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL) 细胞中被发现。
我们首先解释一下什么是间变性，间变的英文anaplastic一词来源于希腊语，其含义是“再生的、失去分化的”意思，通常用于描述癌细胞永生且失去分化的现象。
间变性大细胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤的一种独立类型，可被CD30抗体识别，常呈间变性，约60%-85%左右的间变性大淋巴瘤病例，表达咱们前面提及的ALK融合蛋白。
这种融合类似于费城染色体BCR-ABL基因融合，是核磷蛋白——缩写为NPM——与ALK的融合，两者融合后，ALK激酶就持续的被激活，继而引发下游增殖通路的过度活跃，诱发肿瘤。
2007年，科学家在一小部分非小细胞肺癌患者的组织中发现了ALK基因融合。[2]只是不同于间变性大细胞淋巴瘤，小细胞肺癌患者是EML4-ALK融合，即棘皮动物微管相关蛋白样 4 [3]-ALK融合。
由于ALK是一种酪氨酸激酶，那么治疗方面当然使用酪氨酸激酶抑制剂，例如，临床常提到的克唑替尼。有意思的是，辉瑞早期设计克唑替尼的时候是针对c-MET突变，但发现对ALK融合也有效果，特别是 I 期和 II 期研究显示，克唑替尼对ALK阳性肺癌患者的客观缓解率 (ORR)高达60.8%[4]，致使克唑替尼在2011年迅速获得FDA批准。
本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。
参考资料：
[1]他的CD编号是246: https://en.wikipedia.org/wiki/Anaplastic_lymphoma_kinase
[2]2007年，科学家在一小部分非小细胞肺癌患者的组织中发现了ALK基因融合。: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4209068/
[3]棘皮动物微管相关蛋白样 4 : https://en.wikipedia.org/wiki/EML4
[4]克唑替尼对ALK阳性肺癌患者的客观缓解率 (ORR)高达60.8%: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4209068/
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书接上回。
我们在前四期节目中，把FOLFOX方案中涉及的三种药物都捋了一遍，相信大家对他们应该有了比较全面的认识了。三者联合应用，按照君臣佐使的中医方剂配比来讲，氟尿嘧啶和奥沙利铂对结直肠癌非常敏感，能够抑制肿瘤分裂，破坏癌细胞，属于君药和臣药；而亚叶酸是佐药，用来增强氟尿嘧啶的活性；上演了一出三英战吕布的好戏。
FOLFOX方案的前身就是我们之前提及的LV5FU2方案，从上世纪90年代就初露峥嵘，由法国人德·格拉蒙（de Gramont[1]）发扬光大，改良了5-氟尿嘧啶的给药方式，到2004年，NEJM发表了大样本的[MOSAIC III期临床研究](N Engl J Med 2004; 350:2343-2351 DOI: 10.1056/NEJMoa032709 "MOSAIC III期临床研究")，证实结肠癌FOLFOX方案化疗相比只用氟尿嘧啶和亚叶酸，3年DFS显著延长，继而将FOLFOX纳入结直肠癌的标准辅助治疗。
至今，FOLFOX改良了多版剂量组合和给药方式，方案从FOLFOX1高歌猛进到FOLFOX7，外加一个改良的FOLFOX6方案，那么——
这些FOLFOX方案之间有什么差别？各种FOLFOX方案都是每2周，也就是14天为一个周期，每周期两天给药方案，第一天先给予亚叶酸和奥沙利铂，然后输注5-氟尿嘧啶，第二天继续给予5-氟尿嘧啶，联合或者不联合亚叶酸。
不同FOLFOX方案之间的主要差别在于抗肿瘤药物的用量和组合。感兴趣的朋友可以点开文稿参照附图来听我叙述，这样更为直观，不看听我说也没问题。
FOLFOX的前三个方案的不同之处就是奥沙利铂的用量逐渐减少，减量主要是应对“三英”所致中性粒细胞减少等副作用过高的问题。到了FOLFOX4方案，又降低了初始亚叶酸的给药量，将第一天5-氟尿嘧啶的给药两拆成两部分，静推一部分，持续静滴一部分，第二天的亚叶酸和5-氟尿嘧啶也同时减量，不良反应有所降低，成为了目前最经典的FOLFOX方案。
FOLFOX６方案是在FOLFOX４的基础上，把亚叶酸两日的推注量合并到第一日，5-氟尿嘧啶推注的次数从２次减到１次，并将连续静脉滴注的 5-氟尿嘧啶总量提升，而且持续静滴的时长也延长到46小时。
改良的FOLFOX6方案就是 FOLFOX4 跟 FOLFOX6 结合体[2]，与FOLFOX6的差别就是减少了奥沙利铂的剂量，其他与FOLFOX6基本一致。这么做的目的还是为了减少铂类化疗药物的毒性。因为晚期肠癌病人都是长期用药（至少 12 个周期），大剂量用奥沙利铂很多患者无法耐受。因而 mFOLFOX6 中把奥沙利铂的剂量从标准的 FOLFOX6 每平方米 100mg减到了FOLFOX4里标准的85mg，但5-氟尿嘧啶的使用方法仍然保持了 FOLFOX6 的方法。
FOLFOX方案FOLFOX7方案用的比较少，在此我们就不赘述了。
从上面的叙述可见不同FOLFOX方案之间一直在权衡疗效和安全性，尽力让鱼和熊掌兼得，目前mFOLFOX6方案是NCCN推荐的结直肠癌首选方案。
这下你清楚FOLFOX的来龙去脉了吧。
本期100s特别篇就到这里了，感谢巴一教授的倾情审校。
我是李静，感谢您的收听，我们下期见。
参考资料：
[1]de Gramont: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?sort=date&term=de+Gramont+A&cauthor_id=10944126
[2]改良的FOLFOX6方案就是 FOLFOX4 跟 FOLFOX6 结合体: https://e.dxy.cn/wisdom/front/zhihuihao/4666
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书接上回。
让我我们再来看看奥沙利铂。奥沙利铂是由一位日本名古屋大学（Nagoya City University）的教授发现[1]，在1996年首先在欧洲上市。从铂类的大排行来讲，奥沙利铂是第3代，第二代是卡铂，顺铂是鼻祖。
那么铂类药物是如何抗肿瘤的呢？这还得从顺铂的发现讲起。
18世纪以来，铂这种金属因为其化学性质不活泼，一直用作惰性电极，至于白金这些装饰属性还是后来的事儿。
1965年，美国密歇根州立大学有位教授，发现了铂电极的奇妙现象，就是将正常的大肠杆菌（左图）暴露于铂电极产生的电场时，会不停的往纵向生长，甚至能“拉长”到正常长度的 200~300倍，究其原因是细菌的有丝分裂被抑制了，但细胞的生长未被抑制，这种现象后来被命名为细胞的“丝状化”。有兴趣的朋友可以点开文稿看看示意图。
大肠杆菌在铂电场中被无限“拉长”这位教授的名字叫罗森博格（Barnett Rosenberg），是大名鼎鼎的爱因斯坦的徒孙，没错就是写相对论的那个爱因斯坦[2]。
随后，罗森博格和他的同事开始寻找是什么物质导致了大肠杆菌不分裂只往长里长。
他们首先替换了其他金属电极，确定了只有铂电极才有这一现象。然后他们锁定了一种含铂化合物 (NH4)2[PtCl6 ]，但放入培养基后大肠杆菌没有出现丝状化。但如果把这种含铂化合物放置了一段时间后，再次放入培养基就有了丝状化反应，说明它的分解产物具有抗有丝分裂的作用。随后，罗森博格和他的同事想让这种含铂化合物快速降解，把它放在紫外线下照射，但得到的新物质（[Pt(NH3)2Cl4]）也没有活性，经过分析后发现它同形异构体，也就是顺式的那种才有活性。
这种顺式的铂类化合物大名叫顺式二氯二氨合铂，简称顺铂。
顺铂的临床开发速度很快，从1970年 I 期临床研究开始，对睾丸癌这一当时这一束手无策的生殖肿瘤显示出前所未有的疗效，此后快马加鞭的在睾丸癌、上皮性卵巢癌、膀胱癌等领域攻城略地，并扩展到如今的肺癌、妇瘤等多个癌种。
顺铂呕吐反应比较常见，肾毒性和耳毒性偶尔发生。随后的研究发现，肾损伤大多可以通过积极补水来预防，这也是后续铂类化疗药物的开发重点为什么要重视水溶性的原因。
回到我们今天的主角奥沙利铂。奥沙利铂相比于前两代的主要优势是抗癌谱相对更广，特别是对结直肠癌更有效，肾毒性、消化道不良反应比较少，耐受性更高。但是美中不足，神经毒性更为严重，而且呈剂量依赖性，这也是FOLFOX等若干方案中不停的调整奥沙利铂剂量的原因之一。
时间关系，本期100s端午节FOLFOX故事特别篇就到这里了，感谢巴一教授对本次特别篇的倾情审校，我们明天继续。
参考资料：
[1]一位日本名古屋大学（Nagoya City University）的教授发现: https://en.wikipedia.org/wiki/Oxaliplatin
[2]没错就是写相对论的那个爱因斯坦: https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2015.60.7481
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书接上回，说完了叶酸往事，我们再来看看亚叶酸是怎么被发现的？亚叶酸也是在上世纪40~50年代被发现的。当时，有人在研究肝脏组织时发现其中存在一种化学物质，可以预防小鼠的贫血症状，但并不是叶酸。后来，他们将这种物质命名为“亚叶酸”，并证明了它是叶酸的衍生物。亚叶酸是叶酸的代谢产物，在体内的生理作用与叶酸相似，但其生物利用率更高，可以更好地帮助人体合成DNA和RNA等核酸物质，从而促进细胞的生长和分裂。
那么，亚叶酸在FOLFOX方案中是什么作用呢？亚叶酸最早是用来降低甲氨蝶呤的毒性反应的，因为在输注甲氨蝶呤之后给予亚叶酸可以改善骨髓抑制或胃肠道粘膜炎症。亚叶酸用在FOLFOX方案中并不是用于“救援”目的；而是通过抑制TS，与5-氟尿嘧啶协同，进而增强5-氟尿嘧啶的抑制DNA合成的作用。
这一协同作用的具体机制在教科书上描述的非常复杂，但其实很简单，感兴趣的朋友可以点开文稿，对照着图听我描述一下，不看也没关系。
我们前面说了5-氟尿嘧啶的抗肿瘤机制。
美中不足，5-氟尿嘧啶的代谢物和TS的结合是个可以分离的过程，幸好人们发现了亚叶酸，因为这时候把亚叶酸加进来，就可以给5-氟尿嘧啶的代谢物和TS的结合体上了盖了个盖子，也有文献把它称为分子帽[1]，即把TS和氟尿嘧啶代谢物FdUMP的结合体完全控制住，让结合过程变得不可逆，DNA复制缺少原材料而陷入停滞增长的状态。因此，亚叶酸也被称为TS的“稳定剂”。
5-FU联合亚叶酸的协同抗肿瘤作用，图片出处：www.oncotarget.com时间关系，本期100s端午节FOLFOX故事特别篇就到这里了，感谢巴一教授对本次特别篇的倾情审校，我们明天继续。
参考资料：
[1]分子帽: https://www.oncotarget.com/article/27872/text/
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书接上回，我们再来看看亚叶酸。亚叶酸这个名字里有我们经常听的叶酸。
那么，亚叶酸和孕妇吃的叶酸是什么关系？叶酸和亚叶酸确实是有点关系的。
只是叶酸是天然的维生素B9[1]，存在于许多天然食物中，如绿叶蔬菜、豆类和某些水果，孕妇也用来预防婴儿的神经管畸形。而亚叶酸是叶酸的衍生物，结构上比较相似，都属于维生素B9家族。
尽管长得像，但亚叶酸比叶酸更容易在体内转化为四氢叶酸，这个四氢叶酸对于细胞生长和DNA合成等生物过程起重要作用。
提到叶酸离不开“现代化疗之父”西德尼·法伯(Sidney Farber，1903-1973）。上世纪40~50年代，已经认识到叶酸是血细胞合成的重要原料。叶酸可以促进红细胞的生成和维持正常的血红蛋白水平，同时也对白细胞和血小板的生产有重要作用。如果缺乏叶酸就会导致贫血和其他血液问题。
法伯就想，白血病儿童的血液里是大量的半成品白细胞，如果给患儿注射叶酸，是不是能够让半成品变成成熟的血细胞呢？
他说干就干，给几位白血病患儿注射了叶酸，结果并没有促进白细胞成熟，反而让半成品白细胞疯狂增殖，疾病恶化。法伯备受打击的同时，开始反其道行之，也就是说，如果我让白细胞减少叶酸的吸收，或者喂给细胞假叶酸，不就能够抑制白血病细胞的增殖了吗。
结果他就用叶酸的一种拮抗剂氨基蝶呤注射给一位儿童白血病患者，结果白细胞神奇的减少了，脾脏也缩小了，患儿从奄奄一息变得能吃能喝。
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参考资料
[1]叶酸是天然的维生素B9: https://en.wikipedia.org/wiki/Folinic_acid
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在刚刚结束的ASCO年会上，公布了一项名为PROSPECT的研究。该研究证实，对符合保肛手术的局部晚期直肠癌患者，术前给予FOLFOX方案化疗在无病生存（DFS）方面不劣于术前放化疗[1]。把FOLFOX这一“古老”的方案推到了聚光灯下，成为局部晚期直肠癌标准治疗的又一选择。
今天我们就来详细看看FOLFOX方案。
FOLFOX 是一种治疗结直肠癌的经典化疗方案。
FOLFOX这个拼凑出来的单词，共包含6个字母，包含了3种药物，前三个字母代表（亚叶酸，FOL），中间一个F代表5-FU（氟尿嘧啶），以及最后两个字母代表奥沙利铂（oxaliplatin，OX）。
其实FOLFOX虽然以亚叶酸开头，但结直肠癌最早的化疗方案是从5-氟尿嘧啶（5-FU）开始的。在没有加入奥沙利铂之前的FOLFOX方案叫做LV5FU2方案，这里的LV不是那个包包品牌，而是亚叶酸的另一个别称，说明亚叶酸是第二个加入的，奥沙利铂排行老三。
我们先来看看5-氟尿嘧啶是何方神圣。上个世纪4、50年的时候，人们开始研究尿嘧啶类化合物，因为尿嘧啶是构成RNA的基本单元之一，还参与核酸合成，研究人员发现如果把尿嘧啶分子第5位的氢替代为氟，也就是5-氟尿嘧啶，在人体内能够形成一种特殊的物质，叫做FdUMP，大名叫氟脱氧尿苷酸，FdUMP这个名字，大家不用刻意记住，听我慢慢讲。
首先，细胞要分裂复制，就先得把DNA复制一份，而复制DNA就需要有ATCG这些基础的DNA原材料。这些原材料的加工厂就是一种叫做胸腺嘧啶核苷酸合成酶的蛋白，缩写是TS。正常情况下，TS是和它的底物结合。但如果把5-氟尿嘧啶注射到人体，就会被代谢为我们前面提到的FdUMP的东西，因为它长得跟真正的TS底物非常像，结果TS就把它错当成原材料，当然核苷酸就产不出来了。这就是5-氟尿嘧啶抗肿瘤机制。
随后，5-氟尿嘧啶进入了临床试验阶段，研究人员发现它对一些实体瘤（如结直肠癌、胃癌、乳腺癌等）具有明显的疗效。从此，5-氟尿嘧啶成为了广泛应用的抗肿瘤药物之一。
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参考资料
[1]术前给予FOLFOX方案化疗在无病生存（DFS）方面不劣于术前放化疗: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2303269
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昨天我们讲了多发性骨髓瘤的故事。
近期，我们看到《华盛顿邮报》也刊登了一篇多发性骨髓瘤的报道[1]，介绍了目前的一些多发性骨髓瘤的治疗新进展，比如，蛋白酶体抑制剂（proteasome inhibitors，PI）和MIL（marrow-infiltrating lymphocytes），后者是类似CAR-T的骨髓浸润淋巴细胞疗法，在这些新药之前其实还有一个非常古老的药物，在多发性骨髓瘤的治疗中梅开二度。没错，它就是我们今天的主角——沙利度胺。
沙利度胺于 1957 年在西德上市，以OTC售卖。当时宣传此药用来治疗焦虑、睡眠困难、紧张和孕吐，在宣传上鼓吹沙利度胺对孕妇是安全的，堪称孕妇版的“百忧解”。但后来被查出婴儿海豹畸形与沙利度胺有关并撤市，据统计，受沙利度胺影响的婴儿总数估计有10000例，40%在出生时死亡[2]。
那沙利度胺是怎么和多发性骨髓瘤联系上的呢？在20世纪70年代初，朱达·福克曼（Judah Folkman）开创了癌症的“血管生成因子”学说，他证明了实体肿瘤在没有血管生成的情况下无法进展，奠定了抗血管治疗的基础。1993年，他又发现血液肿瘤也存在血管决定论的现象， 即血管生成标志物的水平在所有癌症中都处于高位，尤其是血液癌患者，这一说法震惊学界。
福克曼先后尝试过多种抗血管生成药物，比如干扰素、他汀类。1994年，跟福克曼在同一实验室工作的罗伯特·达马托（Robert D'Amato），偶然发现沙利度胺能够抑制血管生成，并有效地抑制兔子体内的肿瘤生长。
有一天，名声鹊起的福克曼接到一位女士的电话，她的丈夫是一名心脏科大夫，患有多发性骨髓瘤，但苦于目前标准治疗无效，想问一下抗血管生成治疗能否适用于多发性骨髓瘤，于是，福克曼推荐了沙利度胺。[3]
但这位患者的主治医生开始比较抗拒，后来勉强接受尝试使用沙利度胺，虽然最终那位心脏科医生还是去世了，但同时期治疗的另一位多发性骨髓瘤患者却奇迹般缓解了。
后来，这位主治医生后来索性进行了沙利度胺治疗多发性骨髓瘤的临床试验，结果约三分之一的受试者对沙利度胺有反应。那次试验的结果发表在1999年的《新英格兰医学杂志》上，成为了继化疗和激素之后久逢的突破性治疗。在2006年，当年亲手发现了沙利度胺海豹畸形的FDA，又加速批准沙利度胺联合地塞米松用于治疗新诊断的多发性骨髓瘤患者。
目前，沙利度胺被归为多发性骨髓瘤的免疫抑制治疗，度胺家族也增加了来那度胺、泊马度胺两位干将，取代了不良反应较多的沙利度胺，在新诊断和难治性多发性骨髓瘤治疗中占据一席之地。
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参考资料
[1]多发性骨髓瘤的报道: https://www.washingtonpost.com/health/2023/06/20/multiple-myeloma-cancer-treatments/?pwapi_token=eyJ0eXAiOiJKV1QiLCJhbGciOiJIUzI1NiJ9.eyJzdWJpZCI6IjQ1NjkzNDQiLCJyZWFzb24iOiJnaWZ0IiwibmJmIjoxNjg3MjMzNjAwLCJpc3MiOiJzdWJzY3JpcHRpb25zIiwiZXhwIjoxNjg4NTI5NTk5LCJpYXQiOjE2ODcyMzM2MDAsImp0aSI6IjgyNmMzZTEyLWU1ZWQtNGYxOC05ZmFiLWI0OTI3ZDcwN2UwZCIsInVybCI6Imh0dHBzOi8vd3d3Lndhc2hpbmd0b25wb3N0LmNvbS9oZWFsdGgvMjAyMy8wNi8yMC9tdWx0aXBsZS1teWVsb21hLWNhbmNlci10cmVhdG1lbnRzLyJ9.wOdZKDZY4-i0OFXlcqimUxyK3I4O9Wvs5LzYIwVsz4U
[2]受沙利度胺影响的婴儿总数估计有10000例，40%在出生时死亡: https://en.wikipedia.org/wiki/Thalidomide
[3]名声鹊起的福克曼接到一位女士的电话，她的丈夫是一名心脏科大夫，患有多发性骨髓瘤，目前标准治疗无效，想问一下抗血管生成治疗能否适用于多发性骨髓瘤。福克曼推荐了沙利度胺。: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19093793/
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书接上回，我们继续聊聊多发性骨髓瘤的发现之旅。
上期讲到的一些病例报道和命名实际上并没有引发医学界的广泛关注，直到1889年卡勒病历出现后，多发性骨髓瘤才开始广泛讨论。
当时，一位名叫奥托卡勒（Otto Kahler）的奥地利医生报道了著名的Loos博士病例。症状就是突发的胸痛，运动后肋骨、脊柱等多处骨骼有间歇性疼痛，也有之前Jones描述过的蛋白尿。有趣的是，这位患者尽管没有接受正规的治疗，但仍幸存了8年。
卡勒的病例引发了广泛的关注，这也是为什么还有的文献把多发性骨髓瘤称为卡勒式病（Kahler's disease）的原因。
1890年，人们在研究梅毒时发现了浆细胞，后续的研究证实了浆细胞的基本特征。直到1894年才明确红色骨髓中的这种多发性瘤变是来自于浆细胞。
现在已经清楚，浆细胞其实是骨髓中的B细胞被激活后转变而来，也就是说B细胞就是浆细胞的前身，浆细胞具有分泌抗体的能力，是体液免疫的主力。 只是当时的人们并没有这些免疫知识，有人用多发性骨髓瘤患者的血清球蛋白进行电泳实验，发现在γ区出现了“教堂顶”式的M峰，而正常人则没有这一尖峰，这个M峰其实就是免疫球蛋白的轻链，我在文稿区放了一个图，感兴趣的朋友可以点开直观的感受一下M峰。这个M峰奠定了抗体Y字形轻重链的结构基础，看来抗体结构的发现还要感谢多发性骨髓瘤。
多发性骨髓瘤患者血清球蛋白的电泳结果显示M峰现在我们已经清楚，浆细胞过量增殖癌变后，必然会分泌大量的抗体，只不过这些抗体是不成熟的，缺胳膊少腿，经过肾脏排泄后就形成了之前的本周氏蛋白现象。1956年，Korngold（科恩戈尔德）和Lipari（李帕瑞）两位学者证实了本周氏蛋白中的轻链蛋白与多发性骨髓瘤的血清IgG蛋白是相同的，至此算是把多发性骨髓瘤的病因搞明白了。 后世用两位学者名字的首字母，将两种主要的本周氏蛋白命名为κ和λ，以表彰他们的贡献。
多发性骨髓瘤的故事到此就告一段落了。我是李静，感谢您的收听，我们下期见。
source：
1、Multiple Myeloma: How Did It Begin? https://www.mayoclinicproceedings.org/article/S0025-6196(12)61349-4/pdf
2、A historical perspective on milestones in multiple myeloma research. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/ejh.13003
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最近我看了本肿瘤相关教科书，提及早期单克隆抗体是由“杂交瘤”技术制备的，也就是把生产单抗的小鼠脾细胞和人类的骨髓瘤细胞融合，产生无限释放特定抗体的超级细胞。
我就很好奇，这种骨髓瘤细胞就是常说的多发性骨髓瘤吗？
引发了我对多发骨髓瘤的兴趣，翻阅了相关的资料，发现人们对多发性骨髓瘤的认识可以追溯到鸦片战争那会，直到上个世纪的50年代才刚刚搞清，一百多年，让我们抽丝剥茧，简要的回顾这段发现之旅。
首个知名的病例是McBean先生，在1840年代。
一个备受尊敬的伦敦商人。他胸部、背部和腰部都有剧烈疼痛，并持续1年多。他死后的尸检发现骨头很细，充满了凝胶状物质。McBean先生生前的主治医师发现他的尿液比重较高，加入硝酸后会沉淀，加热后会沉淀溶解，尿液又变得非常清澈。他并不知晓尿液中的特殊物质，便请教当时在伦敦非常有名的病理学家Bence Jones（本斯琼斯）。
Jones经过实验发现这是一种白蛋白的水合二氧化物（hydrated deutoxide of albumen），的确是造成骨头软化的一种标志物。这一沉淀物后来即被命名为Bence Jones蛋白，也就是我们熟知的本周氏蛋白。 现在我们知道本周氏蛋白就是免疫球蛋白的轻链单体或二聚体，也就是Y字形抗体的两个臂膀，有κ（读kappa）和λ（读lambda）两种；但在当时免疫学还并不成熟，认识到本周氏蛋白与抗体蛋白的关系还是100年以后的事了。
1873年，一位俄国病理学家（von rustizky，冯·鲁茨斯基）在一次尸检中，发现有8处独立的肿瘤病灶，质地柔软，颜色偏红，他就把这一病症称为多发性骨髓瘤， 这也是多发性骨髓瘤这一称呼的首次问世，也是多发性这个修饰语的准确含义：累计多处骨组织，病灶多发，是一种骨髓肿瘤。
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source：
1、Multiple Myeloma: How Did It Begin? https://www.mayoclinicproceedings.org/article/S0025-6196(12)61349-4/pdf
2、A historical perspective on milestones in multiple myeloma research. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/ejh.13003
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本周我看了一本名为《狡猾的细胞》的科普书，其中提及像HPV这类的微生物会诱发肿瘤，但有的微生物也会治疗肿瘤。
微生物能治疗肿瘤？
这倒是勾起了我的好奇心，继续往下读，书中说到卡介苗治疗肿瘤已经有近百年的历史了。
我一查，还真是。
早在20世纪初，人们就注意到有结核病的患者癌症发病率显著低于其他人。然后人们就想到了卡介苗。在1935年，有人给28例胃癌患者静脉注射了卡介苗，首次取得了成功。随后，卡介苗还被尝试用于黑色素瘤、结肠癌、前列腺癌。直到1976年，卡介苗用于治疗膀胱癌，至今，卡介苗仍是最有效的非肌层浸润性膀胱癌灌注用药，不仅可减少复发率，还能预防疾病的进展和减少死亡。
卡介苗的英文缩写是BCG（Bacillus Calmette-Guérin），我们小时侯都打过，用来预防结核病。这三个字母中的后两个是取两位发明人的姓氏首字母，即为了纪念卡尔梅特（Albert Calmette）和盖林（Camille Guérin）在1921年开发出的这款疫苗。此外，因为结核菌是棒状杆菌，所以第一个字母B是拉丁文“小棒子”的单词首字母，用来指代菌属。
非肌层浸润性膀胱癌是一种生长在膀胱内壁的肿瘤，但没有侵入膀胱肌肉的癌症。这种癌症通常通过手术摘除，但有复发和进展的风险。卡介苗应用于治疗膀胱癌已有40余年，但对于其抗肿瘤作用的机制尚未明确。
目前主流的观点认为，当把卡介苗灌注到膀胱内，卡介苗会与残存的肿瘤细胞粘附，随后被内化，一方面发挥其直接的细胞毒性，引发肿瘤细胞DNA损伤；另一方面会引发细胞因子释放和免疫细胞的募集，类似免疫增强剂，临床上称为诱导灌注。
尽管卡介苗是诱导灌注的最优选择，但仍有部分人对卡介苗不敏感，且单纯的卡介苗灌注治疗毒副作用较大，目前已逐渐改为卡介苗联合灌注治疗。
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source：
1、马健尊,闫东梅.卡介苗治疗膀胱癌作用机制的研究进展[J].中国生物制品学杂志,2019,32(07):810-813.DOI:10.13200/j.cnki.cjb.002685.
2、Doroud D, Hozouri H. Role of Intravesical BCG as a Therapeutic Vaccine for Treatment of Bladder Carcinoma. Iran Biomed J. 2022 Nov 1;26(5):340-9. doi: 10.52547/ibj.3676.
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